02.06.2020 14:59
“原料藥出口后被生產(chǎn)成制劑銷往全球，幾乎看不到原料藥企業(yè)的影子。制劑就大不相同，出口到國際市場消費者直觀上就能看到。中國制劑的品牌在海外市場已實現(xiàn)從無到有，但被廣泛認可還需要時間積淀。”
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“當初制劑國際化，一無經(jīng)驗可循，二無高端人才，起步是從聘請海外專家開展內(nèi)部培訓開始的；后來即便有制劑上市了，但國際市場并沒有人知道我們是誰。如今，我們的制劑產(chǎn)品在國際市場已初具規(guī)模。”
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“完全自主研發(fā)的澤布替尼叩開美國的大門，更是實現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥史上的突破”
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……
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這是龍頭企業(yè)制劑出海泛起的點點浪花。
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從世界最大原料藥供應(yīng)國到進軍歐美規(guī)范市場銷售優(yōu)質(zhì)制劑，再到全面參與國際競爭與合作，中國制劑在全球化的“海洋”里乘風破浪。2006年石藥集團的丁苯酞實現(xiàn)國內(nèi)原創(chuàng)藥首次向歐美等發(fā)達國家轉(zhuǎn)讓專利；2017年華海藥業(yè)的帕羅西汀膠囊成為中國首個在美專利挑戰(zhàn)成功的首仿藥；2019年12月石藥集團的馬來酸左旋氨氯地平片獲美國FDA審評通過，成為中國本土企業(yè)第一個通過505(b)(2)途徑獲得美國完全批準的創(chuàng)新藥，而2019年11月百濟神州的澤布替尼更是刷新了中國制劑出海新高度，成為首個在美獲批上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥，實現(xiàn)中國原研抗癌新藥出海“零的突破”。此外，恒瑞醫(yī)藥則在高端仿制藥出口初具規(guī)模后跨入創(chuàng)新藥國際化層面，阿帕替尼與PD-1單抗聯(lián)合用藥等產(chǎn)品加速開展國際多中心臨床試驗，中國制劑逐步進階開始在高段位全球競爭中嶄露頭角。
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“快、特、難”搶占C位
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我國醫(yī)藥國際化始于原料藥，但制劑出海才是國際化的“長箭”。以市值超過4000億的恒瑞醫(yī)藥為例，與創(chuàng)新并行的國際化布局是其高質(zhì)量發(fā)展的重要戰(zhàn)略。
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作為最早參與全球競爭的國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)之一，2011年12月16日，注射用鹽酸伊立替康成為恒瑞醫(yī)藥在美獲得的第一個ANDA品種，也在真正意義上拉開了恒瑞醫(yī)藥征戰(zhàn)海外市場的帷幕。在恒瑞看來，“美國市場競爭激烈，恒瑞能占得一席之地得益于‘快、特、難’的國際化戰(zhàn)略定位。‘快’是產(chǎn)品要搶先上市；‘特’是做有特色的產(chǎn)品；‘難’是要具有高技術(shù)壁壘，競爭較少。如環(huán)磷酰胺當時在美國除原研藥外沒有仿制藥且技術(shù)難度高，整個團隊付出了很多心血，最終于2014年獲批進入美國市場，成為當時恒瑞制劑國際化中貢獻大額利潤的首個品種，現(xiàn)在已占據(jù)了美國市場約45%的份額。
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恒瑞的環(huán)磷酰胺生產(chǎn)過程堪稱美國FDA無菌生產(chǎn)操作的典范。為防止細菌產(chǎn)生，生產(chǎn)過程中員工的動作幅度都需要非常細微，操作要嚴格按照規(guī)范。一次現(xiàn)場檢查的時候，F(xiàn)DA官員在車間觀察了七八個小時，最后問工作人員，“那個人是不是真人？”。正是通過這樣的練兵，恒瑞在管理理念、產(chǎn)品立項、質(zhì)量體系及商業(yè)化等方面均實現(xiàn)國際化，并與“快特難”的國際化定位協(xié)同創(chuàng)新。相信未來恒瑞將會有越來越多的包括白蛋白紫三醇在內(nèi)的高難度制劑進入歐美日等主流市場。
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而這樣的國際定位又與其持之以恒的研發(fā)創(chuàng)新唇齒相依。我們把時鐘撥回到1992年，那是恒瑞的創(chuàng)新藥布局的開始。那年恒瑞以120萬元收購了中國醫(yī)科院藥研所開發(fā)的抗癌新藥專利。創(chuàng)始人孫飄揚后來回憶起一個細節(jié)：“當年公司的車是老廠長留下的一輛豐田面包車，發(fā)動機都不轉(zhuǎn)了，但還是把錢擠出來做研發(fā)。”
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數(shù)十年磨一箭，現(xiàn)在的恒瑞與跨國藥企在新靶點研究方面做到了并跑。“下一步要讓更多創(chuàng)新藥在全球上市。”恒瑞醫(yī)藥認為，全球化很重要，但堅持更難能可貴。為此，恒瑞不斷在加大研發(fā)投入，2019年恒瑞累計研發(fā)投入38.96億元，研發(fā)投入占銷售收入的比重達到16.73%。今年4月，恒瑞醫(yī)藥與韓國CG公司達成協(xié)議，以8775萬美元交易總額將PD-1單克隆抗體卡瑞利珠項目許可給CG公司，同時獲得CG公司的銷售分成，其國際化戰(zhàn)略再落一子。
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從技術(shù)轉(zhuǎn)讓到產(chǎn)品集群出海
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近年來，我國制劑以低端仿制藥申報為主的藥品注冊申報格局正逐漸被不斷涌現(xiàn)的創(chuàng)新藥打破，反映在制劑國際化方面我們可以從中國藥企近10年獲美國FDA批準的ANDA數(shù)量看到：從2010年在美一年獲得15個ANDA文號，到2019年猛增至近163個文號，這是中國制劑逐步走進規(guī)范市場的又一重要指標。
備注：
1. ANDA獲批數(shù)量按照不同規(guī)格申請/批準號進行統(tǒng)計；
2. Gland 2018-2019 和Epic 2017-2019 ANDA獲批數(shù)據(jù)計入本次統(tǒng)計；
?3. “暫時性批準（Tentative）”按暫時性批準日期計算，不重復統(tǒng)計。
數(shù)據(jù)來源：Newport Premium, a Cortellis Solution
而從藥物臨床試驗登記平臺的數(shù)據(jù)來看，截止2019年12月底，藥物臨床試驗平臺中的臨床試驗共有150個國際多中心試驗，同比增長20%。其中Ⅲ期試驗89個，占比59.3%。
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“石藥目前有8個產(chǎn)品在國外開展臨床試驗，恩必普與抗體藥物偶聯(lián)物ADC(DP303c)等5個產(chǎn)品在美國獲得孤兒藥資格，并展開新藥臨床試驗。”石藥集團介紹，正是在“在創(chuàng)新中求生存”這一理念的指導下石藥實現(xiàn)著從原料藥向制劑轉(zhuǎn)型的企業(yè)發(fā)展目標。2006年-2007年，恩必普軟膠囊在歐美及韓國市場的專利使用權(quán)轉(zhuǎn)讓給美韓兩國的知名公司，這在當時具有劃時代意義。目前鹽酸二甲雙胍片等19個品種獲ANDA批件并在美實現(xiàn)銷售，臨床前研究和臨床研究能力等創(chuàng)新能力與國際接軌。
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這些年，石藥集團建立了中美兩地協(xié)同開放式研發(fā)體系，在美國加利福尼亞、新澤西等地設(shè)立4個研發(fā)中心和臨床中心，國內(nèi)在北京、上海、蘇州等地建立多個研發(fā)中心。重點圍繞口服緩控釋、長效注射劑、氣霧劑技術(shù)平臺，納米藥物、特殊制劑和成果轉(zhuǎn)化平臺等五大技術(shù)平臺聚焦新靶點、新技術(shù)。其自主研發(fā)的脂質(zhì)體靶向技術(shù)、蛋白質(zhì)定點修飾技術(shù)成果已實現(xiàn)歐美市場的轉(zhuǎn)讓。“在保持維生素系列產(chǎn)品市場份額全球第一的同時，制劑將是其業(yè)績增長的核心驅(qū)動力，要站上國際舞臺就得在創(chuàng)新藥及具有高技術(shù)壁壘的首仿藥領(lǐng)域下功夫。”據(jù)石藥集團介紹，2019年石藥集團的創(chuàng)新藥銷售額已占到近六成，而原料藥占比則逐年下降，目前僅占13%。
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通過“ANDA+高端制劑海外合作授權(quán)+創(chuàng)新藥”石藥走出了自己的特色。而作為恒生指數(shù)編制50年來的第一只醫(yī)藥股，石藥實現(xiàn)了“紅籌+A”融資格局新紀元。實際上，中國創(chuàng)新藥的海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓還遠不止于此，如正大天晴與強生、康方生物與默沙東、信達生物與禮來的項目都是可圈可點。2018年恒瑞醫(yī)藥將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的JAK1抑制劑項目有償許可給Arcutis，獲得共2.23億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。
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梳理產(chǎn)業(yè)發(fā)展的經(jīng)緯線，我國一批頭部制劑企業(yè)以通過歐美認證的制劑出口為突破口，強化國產(chǎn)制劑的全球化銷售，為最終實現(xiàn)創(chuàng)新藥全球化銷售的美好未來積累經(jīng)驗。科睿唯安Cortellis競爭情報數(shù)據(jù)庫顯示，按藥企總部所在國家統(tǒng)計，目前從臨床前研究到上市的微粒和脂質(zhì)體項目數(shù)量，中國已位居全球第二，僅次于美國；臨床前研究到上市的納米制劑項目數(shù)量，中國位居全球第四（數(shù)據(jù)時間：2020年04月）。中國制劑行業(yè)在領(lǐng)軍企業(yè)的帶領(lǐng)下加速國際化布局。
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挑戰(zhàn)專利開辟新賽道
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在全球醫(yī)藥市場日益激烈的競爭格局中，制劑國際化策略至關(guān)重要。
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從默默無聞的小作坊到中國首家通過美國FDA認證、首家獲得美國藥品制劑文號、首家在美大規(guī)模上市藥品的華海藥業(yè)在制劑國際化方面率先選擇了通過挑戰(zhàn)原研專利的策略，并結(jié)合了其產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢把高端制劑推向美國。
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從策略上講，專利布局逐步取代傳統(tǒng)經(jīng)濟規(guī)模競爭，已成為國與國間、企業(yè)間較量的新賽場。盡管專利挑戰(zhàn)的高壁壘和知識產(chǎn)權(quán)的復雜性共同決定了挑戰(zhàn)結(jié)果的難度系數(shù)。通過對近10年來以華海、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、東陽光為代表的中國醫(yī)藥企業(yè)提出的專利無效案判決結(jié)果來看，其專利無效的成功率超過50%。在專利攻防戰(zhàn)中，中國企業(yè)紛紛主動發(fā)起專利挑戰(zhàn)，對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有深遠影響。一方面通過挑戰(zhàn)原研專利的辦法可快速切入市場；另一方面，對于正在向原研專利藥攻堅的中國企業(yè)而言，也是在警醒他們要進行前瞻性的專利布局以應(yīng)對未來的挑戰(zhàn)。
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當年轟轟烈烈的托法替尼的專利挑戰(zhàn)吸引了業(yè)內(nèi)無數(shù)目光。2019年東陽光的芬戈利莫德膠囊（0.5mg）、宣泰藥業(yè)的泊沙康唑腸溶片（100mg）及復星旗下Gland pharma的甲磺酸齊拉西酮注射液（20mg/L）三個產(chǎn)品在美國首仿獲批且都為復雜制劑，這些代表性企業(yè)向世界展示了其強大的研發(fā)實力和進軍國際市場的信心。而華海也正是通過帕羅西汀膠囊的專利挑戰(zhàn)建立起較強的專利挑戰(zhàn)團隊，從專利研究規(guī)避、仿制藥開發(fā)到專利訴訟等方面建立專利挑戰(zhàn)體系。這種體系的構(gòu)建為采取此路徑的企業(yè)在參與國際市場競爭中提供了利器。
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基于此，華海順利實現(xiàn)了制劑的海外規(guī)模銷售，2018年全美仿制藥前十大仿制藥快速增長公司中，其下屬美國銷售公司以處方量年增長率56%位列第一，同時進入當年美國仿制藥銷售額增幅前十強。
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2019年美國FDA共批準了1014個仿制藥，包括暫時性批準，110個復雜的仿制藥，107個首仿藥。其中中國企業(yè)占了86個，包括13個暫時性批準，占比15%，說明齊魯、復星、人福、海正等以國際化見長的中國制藥軍團進軍國際市場的水平進一步提高。
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“原料+制劑”一體化優(yōu)勢
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??? 隨著國內(nèi)仿制藥帶量采購的推進，創(chuàng)新和國際化已經(jīng)成為企業(yè)擺脫國內(nèi)招標降價影響的利器，越來越多的企業(yè)將目光投向歐美日等嚴格法規(guī)市場，開始開展中美、中歐雙報布局。截至2019年底，我國制藥企業(yè)獲美國ANDA文號的有300多個，實現(xiàn)商業(yè)化銷售的產(chǎn)品約100個；已有300多個制劑場地通過歐盟GMP認證。
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??? 其中，中國良好的原料藥生產(chǎn)基礎(chǔ)為向下游制劑轉(zhuǎn)型提供了堅實的基礎(chǔ)。“由原料藥起家主營制劑的企業(yè)多有對應(yīng)的原料藥，但從原料藥到成藥的轉(zhuǎn)型，最主要的挑戰(zhàn)是成藥的研發(fā)和市場開拓。”京新藥業(yè)相關(guān)負責人直言，國際競爭越激烈越需有原料藥做基礎(chǔ)配套。京新藥業(yè)心腦血管領(lǐng)域的瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀；精神神經(jīng)領(lǐng)域的舍曲林、左乙拉西坦等重點制劑品種都是原料與制劑一體化下淬煉出來的競爭力。-+-以主營喹諾酮類原料藥的京新與當年華海面臨相似處境，2010年前后因環(huán)保壓力驟增而面臨挑戰(zhàn)。“那一年開始因橫跨兩個縣城的原料藥廠需整體搬遷，而新園區(qū)限產(chǎn)造成原料藥難以形成規(guī)模效益，當時有兩三年時間制劑掙2元就得補貼原料藥板塊1元。即便如此，京新毅然決然勒緊腰帶堅持加大制劑開發(fā)力度，2008年新一代他汀京必舒新首次出口英國，憑借供應(yīng)鏈一體化優(yōu)勢快速在英國站穩(wěn)腳跟并向歐洲國家拓展。”京新藥業(yè)介紹到，2013年其制劑銷售規(guī)模首次超過原料藥。
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新昌江畔，京新藥業(yè)橙色外墻的202車間與一排排灰白基調(diào)的廠房相比格外惹眼。這是他們的第一個成品藥車間，也是其當年轉(zhuǎn)型升級開端的歷史見證。如今京新藥業(yè)除了加固傳統(tǒng)的“原料+制劑”的優(yōu)勢外，還沿著全球研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈一體化的思路在美國等地建立了給藥技術(shù)平臺，為后續(xù)豐富的高端緩控釋產(chǎn)品線賦能，進而推動自身創(chuàng)新藥產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)鏈的整體升級。
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專注于創(chuàng)新藥研發(fā)和生產(chǎn)市場稀缺的高難度原料藥和制劑的博瑞醫(yī)藥也在走相似的路。2018 年其卡泊芬凈等主要銷售產(chǎn)品收入占比超過50%。這類企業(yè)不斷獲得美國ANDA和歐盟認證，不僅為未來海外收入增加奠定了基礎(chǔ)，同時仿制藥的海外獲批也有利于轉(zhuǎn)報國內(nèi)提升國內(nèi)競爭力。
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產(chǎn)業(yè)覺醒的特殊使命
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這些規(guī)模較大、較為成熟的企業(yè)代表著中國制劑向上的力量。
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值得思考的是，中國醫(yī)藥創(chuàng)新從跟仿到仿創(chuàng)再到原創(chuàng)，我國一批具備原創(chuàng)價值或具備一定技術(shù)創(chuàng)新的新藥開始進行國際市場布局。但目前這些產(chǎn)品的銷售主要來自國內(nèi)市場。國際市場方面，美國批準的ANDA中國企業(yè)占比達10%，新藥申報卻少有中國企業(yè)影子。科睿唯安的數(shù)據(jù)顯示，中國自有品牌制劑（不含CMO/OEM）海外上市清單中，越南、美國、拉脫維亞、孟加拉國等前五個市場上市的制劑數(shù)量占到64.5%（數(shù)據(jù)時間：2019年12月）。除美國外，多數(shù)在一帶一路沿線國家。進一步擴大中國制劑在規(guī)范市場的體量是中國制劑出海的新目標。
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慶幸的是，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有兩個基本面正在發(fā)生積極改變：
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首先，產(chǎn)業(yè)集中度進一步提升。2010年啟動新版GMP認證，不少落后企業(yè)被淘汰出局。縱觀西方產(chǎn)業(yè)史的發(fā)展與變遷，美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在19世紀末企業(yè)數(shù)量曾有3000多家，經(jīng)過數(shù)十年的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化最終剩下幾百家。隨著一致性評價的推進，仿制藥低端重復的格局正在重塑，而適者生存靠的是創(chuàng)新。隨著產(chǎn)業(yè)集中度的提升，龍頭企業(yè)創(chuàng)新資源加速匯聚。
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國家藥監(jiān)局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所的數(shù)據(jù)顯示，2009年我國制藥企業(yè)銷售收入在80億元以上的有6家，其中4家跨越百億大關(guān)。然而當時制藥百強企業(yè)門檻為8.91億元，42%的百強企業(yè)在10-20億元規(guī)模之間。到2017年我國制藥百強門檻增加到17.2億元，銷售收入超過200億的企業(yè)有6家。這6家企業(yè)市場集中度達到16%，規(guī)模在100-200億元的企業(yè)市場集中度達到11.7%，龍頭企業(yè)投入研發(fā)創(chuàng)新的資源在不斷集結(jié)。
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其次，創(chuàng)新能力明顯加強。從近5年研發(fā)申報情況來看，自藥審改革以來，1類新藥申報率節(jié)節(jié)攀升，到2018年已在新藥申報中占比65.7%，新藥報產(chǎn)率達14.9%。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、齊魯制藥、復星醫(yī)藥等龍頭企業(yè)創(chuàng)新力提速。麥肯錫最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，到2018年，中國“上市研發(fā)前的產(chǎn)品數(shù)量占全世界的比例”與“上市后的新藥數(shù)占全世界的比例”分別為7.8%與4.6%。日本、英國、德國、瑞士“上市研發(fā)前的產(chǎn)品數(shù)量占全世界的比例”分別為6.9%、7.4%、4.9%、6.2%，這意味著中國的醫(yī)藥研發(fā)躍升至第二梯隊。
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中國醫(yī)藥研發(fā)的進步，一方面得益于政策的密集出臺，地方支持和共享平臺的建設(shè)，尤其是國家不斷在引導產(chǎn)業(yè)向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型升級；另一方面得益于資本的大量涌入。這股創(chuàng)新熱流中，除了我們熟悉的規(guī)模較大、較成熟的企業(yè)，還有一股新興力量不可忽視。在政策的連續(xù)性、科學性、合規(guī)性的大環(huán)境利好下，醫(yī)藥海歸回國創(chuàng)業(yè)潮方興未艾，瞄準原創(chuàng)新藥的中小型初創(chuàng)企業(yè)滿弓離弦。
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事實上，美國制藥工業(yè)在20世紀早期并不強大，第一次世界大戰(zhàn)對其醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來決定性影響，大量德國藥品被給予專利并在美國經(jīng)許可生產(chǎn)，禮來、默克等企業(yè)快速成長。20世紀末，日韓兩國的制藥工業(yè)能快速在全球崛起，其路徑也大抵如此，那時日韓兩國通過在美設(shè)立200多家獨立研發(fā)機構(gòu)，成功利用外部資源增強了自身的自主創(chuàng)新能力。
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目前的中國正發(fā)生著相似的蛻變，對標國際一流成為新時代中國藥企的新靶標。2008年國家啟動“重大新藥創(chuàng)制”專項以來，創(chuàng)新藥發(fā)展迎來黃金十年，尤其2015年我國在藥品審評審批領(lǐng)域進行大刀闊斧的改革，MAH制度、臨床試驗?zāi)S制等，包括加入ICH，這不僅反映了法規(guī)在實踐中不斷升級、完善，也映射出企業(yè)在與時俱進地不斷升級產(chǎn)品定位與產(chǎn)業(yè)共舞。十年苦練內(nèi)功，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的2018年度藥品審評報告顯示，報告稱全年藥審中心受理一類創(chuàng)新藥注冊申請共264個品種，其中IND就有239個品種。創(chuàng)新的火花已在中國大地上迸發(fā)。
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總的來看，我國制劑國際化近年迎來了高速增長，在該領(lǐng)域布局的本土企業(yè)已有400多家。但我們也需清醒地認識到，2019年我國西藥制劑進出口額為240億美元，同比增長40.2%；其中出口額為41.1億美元，同比增長0.23%；進口額為199.1億美元，同比增長52.8%，貿(mào)易逆差進一步拉大，這對外貿(mào)高質(zhì)量發(fā)展來說是挑戰(zhàn)，但更是機遇。從全球醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展趨勢看，創(chuàng)新能力是各國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的最大動力。國家積極引導企業(yè)提高創(chuàng)新質(zhì)量，中國制劑定能擦亮品牌，創(chuàng)新行走世界。
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《醫(yī)藥國際化原力新生》系列報道：
醫(yī)藥國際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長的煩惱”
醫(yī)藥國際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點亮高附加值
醫(yī)藥國際化原力新生之四：“兩端”相守，傳統(tǒng)外貿(mào)業(yè)繪就“微笑曲線”
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醫(yī)藥國際化原力新生之六：縱深推進，中國制藥海外拓展的渠道戰(zhàn)略與選擇
醫(yī)藥國際化原力新生之七：資本力是衡量藥企融入全球體系的“標尺”
