02.06.2020 14:42
本世紀初，我國原料藥行業大宗原料藥產品產能周期性過剩，附加值低的結構性矛盾逐漸表現出來，原料藥企業在國內外市場均面臨挑戰，如何轉型升級是產業界亟待面對的現實考題。低附加值的大宗產品在環保壓力下面臨減產、限產、停產的困境，綠色工藝帶動下的高品質特色原料藥成為我國醫藥產業轉型升級的核心策略之一。
近年來他汀類、沙坦類、普利類等特色原料藥出口逐年增加。華海藥業、海正藥業、恒瑞醫藥、美諾華及九洲藥業等企業的特色原料藥業務扶搖直上。工信部等四部門2020年初聯合發布的《推動原料藥產業綠色發展的指導意見》提出，到2025年，產業結構更加合理，采用綠色工藝生產的原料藥比重進一步提高，高端特色原料藥市場份額顯著提升。不難判斷，國內高端原料藥領域將迎來新的春天。新冠疫情下，印度政府批準了一攬子計劃用于促進關鍵原料藥、中間體的生產。加之一批重磅炸彈藥物專利到期或即將到期，全球特色原料藥市場也將風生水起。
特色賦能產業價值
伴隨著維生素、抗生素、解熱鎮痛類等大宗原料藥產能過剩的問題日漸突出，一批企業瞄準了特色原料藥等細分領域沖出重圍并賺得盆滿缽溢。
以我國特色原料藥龍頭企業海正藥業為例，他們形成了以抗腫瘤、心血管、寄生蟲等特色原料藥為主的核心競爭力。把時針撥回到2003年，海正抓住了全球暢銷藥辛伐他汀在歐盟專利到期，跨國藥企對其原料藥需求大增的機遇，搶先完成了該原料的生產工藝研發和規模化生產條件。當時借著國際定制需求獲得大筆訂單，產銷量呈現爆炸式增長，海正在他汀原料藥國際市場一舉成名。科睿唯安的數據顯示，海正藥業一直積極構建和豐富產品管線，到目前為止，其確認商業化供貨的原料藥品種達到102個。
相關研究報告指出，特色原料藥的利潤在專利到期初高達50%左右，利潤率是大宗原料藥的十多倍，這正是它的魅力所在。近年，我國特色原料藥獲歐美等官方認證的品種不斷增加。
華海藥業便是深諳此道，其特色原料藥的發展與海正有異曲同工之妙。2011-2012年國際沙坦類藥物專利陸續到期，華海提前布局，2007年就取得沙坦類原料藥的美國DMF文號。2011年華海的沙坦類原料藥業務爆發式增長，至2017年沙坦類原料藥出口規模占華海原料藥總出口額的六成以上。據科睿唯安的統計數據顯示，截至2019年，華海共持有美國DMF證書80份，處于激活狀態美國DMF證書有71份、歐洲CEP證書43份、印度進口注冊證書19份，另外獲得87份各監管機構頒發的GMP證書。事實上，華海發展特色原料藥也不容易，漂洋出海首先要在理念和文化上走出去。轉型易，轉變觀念難。據了解，他們早期除提升員工規范意識外，華海要求年輕員工都要用英文寫工作郵件，40歲以下的員工必須參加英語培訓，彌補關鍵環節上與國際競爭者在語言上的差距。
如果再把產業的鏡頭往前推，恒瑞醫藥借特色原料藥豎起了另一面旗幟。在抗腫瘤等特色原料藥領域深耕細作，自從2005年恒瑞的奧沙利鉑原料藥首獲歐盟CEP認證后，其異環磷酰胺、美司那、來曲唑、依立替康、環磷酰胺等原料藥也相繼在歐美獲得認證。“依托成熟的技術平臺和研發優勢，定位于歐美規范類市場的抗腫瘤原料藥有利于提升企業的成本控制能力。”恒瑞醫藥相關負責人介紹，其抗腫瘤原料藥生產優勢也由此演化為后期恒瑞在腫瘤藥等領域的秘密武器。
總結這些深耕特色原料藥的企業發現，在重磅藥物專利過期前掌握其原料藥的規模化生產工藝，他們往往可獲得銷售和利潤的大幅增長。當然，這要求企業研發能力強、具備前瞻性產品儲備。如沙坦類是繼普利類藥物之后用于臨床的抗高血壓藥物，其原料藥需求變化很快，既要緊跟到期的專利藥以配合仿制藥企業在第一時間搶注產品搶占市場，又要積極升級換代應對新藥的出現吞噬仿制藥市場，沙坦類對普利類的替代說明了特色原料藥的生命周期特點。高端制劑的不斷迭代必然帶動特色原料藥需求的改變。
專業分工潤滑上下游
梳理世界醫藥產業的蛻變歷程，越來越明顯的趨勢表明：全球醫藥競爭壁壘已回歸到“科技+制造”的本質。尤其是特色原料藥領域，降低成本越來越趨向于全球化，提高產業鏈專業化分工是我們面臨的新課題。
九洲藥業專攻中樞神經類、非甾體抗炎類、抗感染類等特色原料藥，其主力產品卡馬西平、奧卡西平、酮洛芬等市場份額均位居全球首位。“通過加大研發投入進行綠色合成技術、催化技術、手性合成技術、膜分離濃縮純化技術、分子蒸餾技術等使其具備領先的化學合成生產制造能力。”九洲藥業相關負責人表示，借此所積累的合成工藝、申報經驗和客戶資源成功向CDMO供應商轉型，并與諾華、梯瓦等國際巨頭和國內企業建立更緊密的關系。
分析九洲藥業，其文拉法辛、度洛西汀、培南類等高附加值特色原料藥和中間體業務2019年收入10.13億元，毛利率34.22%。CDMO業務高速增長，同比增長41.03%，其CDMO收入大幅增長主要與Entresto中間體訂單放量有關。隨著協議品種訂單的逐步放量，其業務收入中38%為合同定制類業務，足見工藝研發能力與規模生產能力在深度結合。
合同定制服務方興未艾，我國特色原料藥也在以此為切入點換姿勢融入世界醫藥產業價值鏈。凱萊英憑借連續性反應技術、生物酶催化技術等核心技術給跨國藥企提供CDMO服務迅速拉開與同行的距離。該公司攻克了不對稱合成技術并借此搶到國際大單。幾年前，一家跨國藥企的某核心產品在二期臨床時需找合作供應商，日本公司交付需一年，凱萊英使用連續性反應技術41天能做完，最后借此搶單成功。
我國醫藥產業鏈分工真正走向專業化，各類企業輕裝上陣，并與跨國藥企的手牽的更緊。如美諾華是國內出口歐洲特色原料藥品種最多的企業之一，主導產品纈沙坦、瑞舒伐他汀、氯吡格雷等原料藥及中間體在國際上地位突出，與下游廠家建立早期的緊密合作是其核心秘籍。“我們與歐洲著名醫藥企業KRKA在長期的合作中建立了信任，這才有了后面的共同研發、聯合申報、共同搶仿等多樣化的合作模式。更重要的是，這種合作已逐漸發展成以附加值較高的技術輸出取代單純的產能輸出，被需要是上下游合作長期穩定的基礎。”美諾華方面坦言，2018年公司API營收8.48億元，占總業務比重90%。之所以公司的原料藥業務快速發展，驅動力源自于公司組建了行業經驗豐富、專業能力強和具備國際化素養的精英團隊，善于把握國際醫藥發展趨勢，儲備有競爭力的項目，為公司中長期持續發展奠定基石。
由此來看：特色原料藥路線轉型，其核心發展邏輯是掌握先進的工藝技術，且具有鮮明的差異化優勢。專業服務外包這一業態將對中國醫藥全球化起到越來越重要推動作用。
專利原料藥是皇冠上的“明珠”
近些年，原料、能源成本大幅上升，原料藥市場競爭加劇。若從各大洲原料藥供給版圖來看，中印以通用名原料藥為主，而歐美以專利藥原料藥為主，但在全球產業分工精細化、成本要素被強調的大背景下，新藥研發全球化也給專利原料藥生產外包創造了條件。
據Frost&Sullivan數據，2018年全球處方藥市場規模共8270億美元，其中專利藥7520億美元，占比達91%。如果原料藥企業能通過早期介入跨國藥企的產品戰略，專利原料藥可實現上下游更好的捆綁。
相比傳統及特色原料藥而言，專利原料藥是更高層面的潛力市場，盡管國內涉足專利原料藥的企業很少，但形勢在積極變化。就拿眼下非常時期的抗病毒藥物瑞德西韋為例，盡管尚處臨床研究階段，但其原料藥的供應問題已引起廣泛關注。博騰股份公告稱，他們已收到吉利德科學在研抗病毒藥物瑞德西韋的中間體訂單確認函件。不過，吉利德申請了N-3中間體的專利，國內企業只能謀求成為吉利德的供應商。吉利德在意大利和加拿大的合作廠商也碰到生產問題。從這個角度講，專利原料藥既是機會也是挑戰。
基于這樣的現實，能否再往前做一個大膽的預測，接下來專利原料藥領域會有機會破冰？大概、也許、可能，但積極要素在匯聚。直到今天，創新藥蓬勃發展，催化了上游專利藥廠家對特色原料藥的重新認識。如今國內市場國際化、國際市場國內化，專利藥加速進入中國，在MAH制度、專利制度日趨完善的當下，創新藥產業分工也會更加專業化，專利藥在價格壓力下對原料藥成本更加重視將催生更高級別的合同外包服務。只是，越往金字塔頂端發展，原料藥成本占專利藥成本的比重越低，但技術壁壘高，可代替性有限，隨著全球創新藥的不斷發展，定將助推高附加值專利原料藥的合同定制。可以肯定，這里面是有想象空間的，當然也考驗著供需雙方的智慧。
總之，未來全球原料市場競爭將因特色而精彩。
《醫藥國際化原力新生》系列報道：
醫藥國際化原力新生之四：兩端相望，外貿企業繪就醫藥出海“新微笑曲線”
醫藥國際化原力新生之六：縱深推進，中國制藥海外拓展的渠道戰略與選擇
醫藥國際化原力新生之七：資本力是衡量藥企融入全球體系的“標尺”
