23.07.2020 14:07
2020年6月22日，恒瑞醫藥迎來高光時刻——股價再創歷史新高，其市值成功突破5000億元，已接近拜耳的市值，再往前就是比肩吉利德。從這個角度講，恒瑞與市值TOP20的全球藥企已同臺PK。從2000年上市至今，股價累計漲幅170倍。20年恒瑞申請了800多項發明專利，有近300項為國際專利。僅2019年就新申報6個1類創新藥，提交了63件國際PCT申請。
據世界知識產權組織數據顯示，近20年我國提交的國際專利申請量增長200多倍。我國的創新發展歸功于國家強調“把創新作為引領發展的第一動力”。過去很長時間，中國一直是世界工廠。近年，國家實施創新驅動發展戰略，創新成為推動醫藥產業高質量發展的“發動機”，而以恒瑞為代表的創新型頭部企業則被看作是我國醫藥創新發展的“引擎”。
目前，我國是全球第二大藥品市場，但醫藥整體創新能力尚處于世界第三梯隊，這表明醫藥創新能力沒有趕上市場的需求。新中國成立至今，我國現代制藥業從無到有，雖基本解決了“缺醫少藥”的問題，但呈現“多、小、散”的產業格局。這些年，我國醫藥創新環境持續優化，創新投入力度加大，創新產出較快提升，創新成效繼續增強。尤其是加快藥品審評審批制度改革、鼓勵創新、MAH制度推行、醫保談判加速等，中國制藥業的創新熱情被全面點燃。
產品創新是抓手
自2008年國務院設立“國家重大新藥創制”專項以來，截至2019年7月累計有139個品種獲新藥證書，其中1類新藥44個。而2020 上半年，國家藥品監督管理局（NMPA）批準的新藥有 27 款，其中包含化學藥品 11 個，生物制品 13 個，中藥 3 個。此外，還有近百個新藥在歐美開展臨床試驗，發展創新制劑日漸成為主旋律。
作為仿制藥大國，往往慣性思維無形中逼著企業在產品的某個盈利點上繼續深耕。從仿制藥大國向創新藥大國邁進，產品創新是企業突圍的抓手。如綠葉制藥的注射用利培酮緩釋微球在美國已進入新藥上市申請階段，注射用羅替戈汀緩釋微球、注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球等多個創新制劑均在海外開展不同階段的臨床研究，以新制劑為突破口的中國式創新藥正在崛起。
綠葉制藥稱，“高難度制劑創新是其重點方向之一，早在十多年前公司已開始布局并陸續在中國、美國、德國建立研發基地。目前已進入收獲期，未來綠葉制藥將有多個創新制劑在歐美日及中國和新興市場上市。”據他們介紹，美國FDA每年批準的新藥中，改良型新藥占比最大。因新藥為實現盡快上市搶占時機，一般會遺留可改良的空間。如綠葉制藥自主研發的創新制劑力撲素（紫杉醇脂質體），運用脂質體與靶向給藥技術，對原研藥Taxol（紫杉醇）的臨床缺陷進行改良。它將難溶于水的紫杉醇包封在脂質體雙分子層中，不再使用易引起嚴重過敏反應的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下提高了其臨床使用的安全性，并減少不良反應。通過制劑改良既能更好的滿足臨床需求，也可延長產品的市場生命周期。
就產品創新而言，除改良型新藥，國家也有意在推動首仿藥的布局。從商業策略看，專利挑戰是最快獲得首仿資格的捷徑。從2017年我國第一個專利挑戰成功的帕羅西汀開始，已有多起中國藥企專利挑戰經典案例發生。
如2018年正大天晴專利挑戰成功，托法替布核心專利-化合物專利被宣告全部無效。雙鷺藥業聯合卡文迪許共同開發的國產來那度胺成功挑戰了新基的專利限制。而石藥集團開發的一種新的甲磺酸伊馬替尼晶型，M晶型突破了原研藥的晶型專利。如今后4+7時代下，這種挑戰專利改良型新藥或將成為研發創新的新熱潮。與此同時，我國也正在著手建立藥品專利鏈接制度，將加速國內制藥產業創新能力和國際競爭力的同步提升。
正如“創新理論”鼻祖熊彼特所言：無論把多少輛馬車連續相加，都不能造出一輛火車出來。只有從馬車跳上火車時，才能取得十倍速的增長。我國醫藥創新亦是如此。麗珠醫藥2020年初申報的“注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白”新藥獲批開展臨床試驗。這款全球創新藥，麗珠選擇了一個差異化路線：通過技術創新使長效靶向性細胞因子前體藥物本身沒有生物活性或活性很低經體內代謝后變為有活性的物質，增加了藥物的生物利用度，降低毒性和副作用，這類創新產品在抗腫瘤藥物中有著重要地位。
我國首款自主研發，在FDA獲批的抗癌新藥澤布替尼更具代表性。百濟神州在2012年立項時，就奔著開發更優BTK抑制劑的目標在找項目，當初第一代BTK抑制劑伊布替尼的誕生本就出自偶然，一開始它是作為與BTK共價結合的“工具化合物”被開發出來，存在著優化空間。因專一性與吸收性是已有BTK抑制劑兩個待提高的環節：選擇性越高、對靶點抑制越專一，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，從而增大治療窗口，而這成為百濟神州開發更優BTK抑制劑的著眼點。當初伊布替尼的生物利用度約15%左右，百濟神州利用反向篩選，篩選出新型抑制BTK靶點的化合物，即現在的澤布替尼。這樣的開發思路最大化提高了其對BTK靶點的特異性結合率，同時最大程度地減少脫靶效應，澤布替尼因此獲得FDA授予突破性療法認定。
可見，對中國藥企而言，創新具有更強烈的時代意義。
技術壁壘是最寬的“護城河”
縱觀世界制藥史的發展歷程，技術創新是制藥發展的原動力，也是決定一個國家醫藥行業的發展水平和競爭地位的基石。
2020年初，科技部印發《關于推進國家技術創新中心建設的總體方案（暫行）》就明確提出重點突破制約我國產業安全的關鍵技術瓶頸，生物技術是國家戰略的重點。可見，擁有顛覆性創新技術將是未來的霸主，相對化藥、中藥而言，生物藥被看作是醫藥行業下一個金礦，也將是最為活躍的創新領域。
據科睿唯安全球生物類似物研發報告（2019）顯示，全球醫藥市場及研發管線中，生物藥因較好安全性、有效性及順應性等優勢，在整個醫藥行業中舉足輕重。2018年全球銷售額排名前十的藥物中9個是生物藥，其銷售額達767.2億美金。1998-2018年這些藥物共帶來至少6750.9億美金的銷售，相當于2018年上海市GDP的1.4倍。從研發管線數量看，中國以251個的優勢領先全球，這一數字是排名第二的歐盟的1.7倍（147個），美國排名第三（141個）。
歐盟GMP認證是國際公認的最權威和嚴謹的認證之一。2020年7月，復宏漢霖自主開發和生產的曲妥珠單抗HLX02在歐盟獲批上市。這是中國生物類似藥登陸國際市場具有里程碑意義的事件，我國生物藥在全球的行業地位大幅提升。歐盟是生物類似藥最主要的成熟市場，全球能進入這一主流法規市場參與競技的藥企僅有來自歐洲、美國和韓國的少數頂尖生物醫藥公司。“這不是僥幸得來的，而是長期積累取得的成果。全球數千家藥廠，有能力拿到歐盟單抗生物類似藥上市資格的企業目前只有7家左右，復宏漢霖能成為這個精英俱樂部的一員非常不易。”復宏漢霖方面稱，生產技術的優化與創新是保證其“值得信賴的品質、可負擔的創新”關鍵所在。自成立之初，復宏漢霖便結合自身需求持續探索國際前沿生物藥生產技術的應用，并在中國率先應用一次性生產技術。近年更是積極推動連續流生產技術的研發，在下游生產過程中，連續流的實現主要采用連續流層析、在線檢測等技術將多個工藝單元整合，在提高生產效率與廠房利用率的同時，減小中間體存儲量、各步驟間的等待時間及儀器設備所需的規模和對應的投入，從而達到縮短生產周期與降低生產成本的目標。
簡言之，生物醫藥的競爭優勢集中體現在技術先進性上。
君實生物就是個典型的技術派，其自主研發的全球首個重組人源化抗BTLA單抗已在美國開展臨床試驗。他們的每次突破都得益于其三大創新中心的協同：舊金山實驗室進行初步高通量抗體篩選和進一步人源化、選擇和優化；馬里蘭實驗室進行新靶點的篩選和抗體候選物的評估，同時負責產品在美國的臨床試驗；蘇州研發中心則主要進行藥物的功能學驗證和工藝開發。包括首個國產PD-1藥物特瑞普利單抗，君實生物保持創新活力關鍵在于其高效、成熟的平臺技術閉環。自2012年成立至今，君實生物21項在研產品中，13項是原創新藥。
身為中國生物藥領域的領頭羊，三生制藥深諳技術創新的魅力，目前擁有抗體藥物國家工程研究中心，建立了雜交瘤技術平臺、原液的中試工藝開發等核心平臺。2020年3月由三生制藥領投的瑞士Numab公司B輪融資完成。其多特異性抗體開發平臺MATCHTM的抗4-1BB/PD-L1/HSA三特異性抗體今年可進入臨床階段。三生的抗PD-1抗體609A已獲FDA和NMPA新藥臨床試驗批件，三生進入“體系化創新”時代，技術性創新及破壞性創新將是三生制藥布局的重點。如特比澳作為其自主研發的全球唯一商業化的重組人血小板生成素產品，已獲得烏克蘭、菲律賓等8個國家批準上市，在十幾個國家等待申報獲批。
此外，技術輸出也是創新水平的“試金石”。恒瑞醫藥除了對韓國CG公司進行PD-1單抗項目的技術許可外，2018年恒瑞還將JAK1抑制劑和BTK抑制劑兩款全球熱門靶點創新藥分別許可給兩家美國公司，里程碑付款總額達5.7億美元。從凈引進技術、管理、理念到向外輸出技術，這是一個質的轉變。中國藥企邁出了一大步，但這僅僅是個開始。如今，生物醫藥創新發展已上升到國家戰略的高度，技術創新必然帶來競賽。
嫁接“兩個市場”整合創新
除產品創新、技術創新路徑外，還有一個趨勢值得關注。
“出口種類轉報國內上市”給予優先審評是我國在探究建立的激勵機制。目前已有不少出口種類按照此優先審評途徑獲準在國內上市。這條途徑走通后已有越來越多的企業開始仿效。
2019年，193件藥品注冊審評納入優先審批。從申報企業看，東陽光視同通過一致性評價而歸入優先審評的仿制藥最多。截至2020年6月，東陽光已獲得美國FDA批準的上市藥品29個，歐盟批準上市的藥品23個，其中包括左氧氟沙星片、奧美沙坦酯片、磷酸奧司他韋膠囊等品種。在第二輪帶量采購納入的33個品種中，東陽光有奧美沙坦酯片、莫西沙星片和福多司坦片三個品種中選。雖然，東陽光和其他中選品種的企業一樣均報出了地板價：奧美沙坦酯單片算數報價較最高有效申報價降85%，莫西沙星片降幅近90%，福多司坦片也有70%以上降幅，但他們憑借“出口種類轉報國內上市”的策略優先過評，和全球供應的成本優勢搶到先機。
以抗感染類用藥為例，共有9個潛在品種。其中，克拉霉素片、鹽酸莫西沙星片等品種因市場空間較大，企業競爭較為激烈。據米內網數據，目前擁有克拉霉素片生產批文的廠家多達36家，而東陽光的產品已視同通過一致性評價。又如鹽酸莫西沙星片，擁有其批文的國內仿制藥企只有3家，東陽光也是首家通過一致性評價，先人一步搶到帶量采購的市場份額。
借助海外注冊認證，以出口種類轉報國內上市曲線拓展國內市場是一個更為現實的道路。華海藥業就是在美國申報ANDA繼而轉報國內一致性評價的優秀代表。作為在海外市場打造已頗為成熟且有穩定產品流的公司，華海藥業近年ANDA獲批數量已進入井噴期，且成為美國仿制藥市場的重要供應商之一，但通過優先審評通道回歸國內市場，也使其成功打通另一條路。在帶量采購中，從其厄貝沙坦口服、帕羅西汀口服、利培酮口服等7個品種的同組競爭情況看，有5個品種為華海藥業獨家通過一致性評價。
當然，“兩個市場、兩種資源”也是雙向互利的。也有企業根據國內市場情況，加碼布局國際市場。如全國已有地方把胰島素納入帶量采購，胰島素市場的競爭愈發激烈。甘李藥業就是依托自身技術“牽手”海外優質合作伙伴打開全球市場的典型代表。
甘李的產品線正在全面完善和豐富中，目前已上市的產品有甘精、賴脯、賴脯25R胰島素和相應的預填充注射筆，今年國內還將上市門冬和人胰島素30R兩個產品。美國市場是全球最大的胰島素單一市場，作為全球胰島素的重要供應商，甘李藥業必然要進入這個最大的市場。“雖然目前三大跨國藥企占據絕大部分的歐美市場份額，但原研藥價格昂貴，而甘李的產品質量穩定可靠，價格相比原研藥又具有很強的競爭力。”甘李藥業介紹，他們采取先立足新興市場、后進軍歐美市場的國際化戰略主要考慮到兩點原因：一是新興市場需求非常大，但許多患者根本無法負擔高昂的原研藥，價格低廉的產品對患者是不可或缺的選擇，因此可憑借價格優勢去打破跨國藥企的壟斷局面；二是歐美市場的規模較大，同時注冊法規相對更嚴苛，對藥物臨床研究、注冊申報等要求比新興市場高，因此在申報前和申報過程中都需要做大量的準備工作。通過歐美的上市準備工作能為打開全球市場做好硬件和軟件上的充分準備。
無論是產品創新、技術創新還是發展策略的創新，抓創新就是抓發展，謀創新就是謀未來。不創新就要落后，創新慢了也要落后。因此，制藥全球化需要持續推動科技創新、產業創新、企業創新、市場創新、產品創新、業態創新等，創新是引領醫藥國際化發展的第一動力。
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