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在悲痛之余，我們不得不正視一個(gè)現(xiàn)實(shí)：盡管全球新冠疫情逐漸成為歷史，但我們對(duì)傳染病的關(guān)注似乎有所減弱。然而，流感和其他呼吸道感染仍然是導(dǎo)致全球死亡和住院的主要原因，其威脅不容忽視。
流感并非普通感冒，它常常帶來(lái)一系列更為嚴(yán)重的全身癥狀，如持續(xù)高燒、極度疲乏無(wú)力、劇烈咳嗽以及呼吸困難等。并且，流感的特點(diǎn)之一就是病程急促，癥狀可能在短時(shí)間內(nèi)迅速加重，特別是對(duì)于那些有基礎(chǔ)疾病或免疫力較弱的人群，流感可能引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命。
由于流感與普通感冒的癥狀非常相似，許多人往往會(huì)誤將其當(dāng)作普通感冒處理，試圖通過(guò)“身體自愈”或是自行用藥來(lái)解決問(wèn)題。但這種做法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。事實(shí)上，流感的威脅遠(yuǎn)超我們的想象。
全球研究揭示流感的多重影響
此前一項(xiàng)發(fā)表在《開(kāi)放論壇傳染病》雜志上的題為“Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network”的全球研究，揭示了流感對(duì)不同年齡段人群產(chǎn)生的不同影響。這項(xiàng)由全球流感醫(yī)院監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（GIHSN）進(jìn)行的研究，共覆蓋了18個(gè)國(guó)家的合作項(xiàng)目，分析了2018-2019年流感季節(jié)期間超過(guò)16,000名住院患者的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，在流感并發(fā)癥、癥狀表現(xiàn)以及最終死亡率方面，存在顯著的年齡相關(guān)差異。
GIHSN在全球19個(gè)地點(diǎn)采用了標(biāo)準(zhǔn)化的監(jiān)測(cè)方案，涵蓋了包括北半球、南半球和熱帶地區(qū)在內(nèi)的不同地理區(qū)域。研究人員招募了符合流感樣疾病（ILI）特定標(biāo)準(zhǔn)的住院患者，主要納入標(biāo)準(zhǔn)是急性疾病伴有全身癥狀（發(fā)熱、頭痛、肌痛、不適）和至少一種呼吸道癥狀（咳嗽、喉嚨痛、呼吸急促）。通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)確認(rèn)流感感染后，研究人員收集了詳細(xì)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（年齡、性別、吸煙狀況、疫苗接種狀況）、既往并發(fā)癥信息（例如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病）以及臨床結(jié)局（重癥監(jiān)護(hù)室入住率、死亡率）。
研究證實(shí)，A/H1N1pdm09是流行最廣泛的毒株（占確診病例的49.2%），盡管如此，全球范圍內(nèi)也觀察到了所有四種流行毒株（A/H1N1pdm09、A/H3N2、B/Yamagata樣和B/Victoria樣）。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)病毒毒株和患者特征均存在顯著的年齡差異：
●?癥狀：發(fā)熱和咳嗽是最常見(jiàn)的癥狀，但其流行率隨年齡增長(zhǎng)而下降。相反，呼吸急促在年輕成人中不常見(jiàn)，但隨年齡增長(zhǎng)顯著增加。這表明老年人流感的臨床表現(xiàn)或有所不同。
●?并發(fā)癥：并發(fā)癥的流行率隨年齡和地理位置而異。5歲以下兒童通常沒(méi)有潛在疾病，而老年人則心血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的負(fù)擔(dān)較高。低收入地區(qū)的地點(diǎn)顯示出更高的感染性并發(fā)癥（HIV、結(jié)核病）流行率。
●?病毒毒株分布：A/H1N1pdm09在年輕人群中更為普遍，而A/H3N2則更常見(jiàn)于老年人群。B型流感病毒則主要在最年輕和最年長(zhǎng)的群體中檢測(cè)到。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在評(píng)估嚴(yán)重流感風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮流行毒株的重要性。
●?死亡率和重癥監(jiān)護(hù)室入住：患有糖尿病或慢性阻塞性肺疾病的中老年人死亡和重癥監(jiān)護(hù)室入住的幾率顯著增加。而男性的幾率相對(duì)較低。流感疫苗接種也與降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。值得注意的是，所有年齡段的人都出現(xiàn)了需要進(jìn)入ICU或死亡的情況，可見(jiàn)流感的廣泛影響。
圖注：2018/2019流感季節(jié)實(shí)驗(yàn)室確診流感病例中，死亡或入住重癥監(jiān)護(hù)病房這一復(fù)合嚴(yán)重結(jié)局的邏輯回歸模型中的優(yōu)勢(shì)比（圓圈）及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間（水平線段）
綜上，該研究表明，無(wú)論是病毒本身還是患者的個(gè)體因素，都在流感的病情發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用。并發(fā)癥和癥狀表現(xiàn)的年齡相關(guān)差異極大地影響了疾病的嚴(yán)重程度及其最終結(jié)果。因此，強(qiáng)烈建議推廣流感疫苗接種，尤其是針對(duì)老年人和有基礎(chǔ)病的人群。
感染期間扮演關(guān)鍵角色的感官通路
流感還有一個(gè)主要癥狀是讓人覺(jué)得很「虛弱」。這可不是矯情，是身體在提醒你：需要停一停，休息一下。
哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在2023年的一項(xiàng)突破性研究揭示了這種虛弱感背后的科學(xué)原理——一條先前未知的感官通路，該通路通過(guò)特定的神經(jīng)元群體檢測(cè)前列腺素E2（PGE2），并向大腦發(fā)送信號(hào)，從而引發(fā)疾病反應(yīng)。這些神經(jīng)元位于舌咽神經(jīng)中，它們?cè)诟腥酒陂g扮演著關(guān)鍵角色。
在研究過(guò)程中，哈佛團(tuán)隊(duì)首先確認(rèn)了PGE2（一種在感染期間產(chǎn)生的分子）及其與EP3受體相互作用在疾病中的作用。他們給小鼠感染了甲型流感病毒，并觀察到了典型的疾病行為：食物和水?dāng)z入量減少、活動(dòng)能力下降、體重減輕，以及最終生存率降低。
隨著病毒劑量的增加，癥狀也變得更加嚴(yán)重。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，給予布洛芬或阿司匹林（這兩種藥物都能抑制PGE2的合成）能夠顯著緩解這些癥狀并提高生存率（這是小鼠，人體用藥需咨詢醫(yī)生）。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，只有阻斷EP3受體才能復(fù)制布洛芬和阿司匹林的效果，從而證實(shí)了EP3受體的關(guān)鍵作用。
為了確定EP3受體的確切位置，研究人員使用了條件性敲除Ptger3基因（編碼EP3受體）的轉(zhuǎn)基因小鼠。他們采用了兩種Cre重組酶品系：Nestin-cre（靶向中樞神經(jīng)元）和Advillin-creER（靶向外周神經(jīng)元）。結(jié)果顯示，在外周而非中樞EP3受體被敲除的小鼠中，流感引起的疾病癥狀顯著減輕，這表明關(guān)鍵的EP3受體作用發(fā)生在外周。
圖注：罕見(jiàn)的轉(zhuǎn)錄組定義的感覺(jué)神經(jīng)元介導(dǎo)流感反應(yīng)
EP3受體在多種類型的外周神經(jīng)元中表達(dá)。研究人員重點(diǎn)關(guān)注了舌咽和迷走感覺(jué)神經(jīng)元，因?yàn)樗鼈兡軌蚩刂茪獾馈Ｋ麄兪褂孟傧嚓P(guān)病毒（AAVs）選擇性敲除包含這些神經(jīng)元胞體的結(jié)節(jié)-頸靜脈-耳神經(jīng)節(jié)中的Ptger3基因。結(jié)果導(dǎo)致疾病癥狀顯著減少，進(jìn)一步證實(shí)了這些感覺(jué)神經(jīng)元的參與。
通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序和各種Cre驅(qū)動(dòng)品系進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，研究人員確定了一個(gè)表達(dá)Gabra1基因的舌咽神經(jīng)元亞群是關(guān)鍵參與者。在這些表達(dá)Gabra1的NP9神經(jīng)元中敲除EP3受體，同樣使小鼠的疾病癥狀顯著減少，效果類似于布洛芬治療。
為了最終確認(rèn)Gabra1神經(jīng)元的作用，研究人員采用了兩種方法：白喉毒素介導(dǎo)的Gabra1神經(jīng)元消融和雙側(cè)舌咽神經(jīng)切斷。這兩種方法都顯著減輕了流感引起的疾病癥狀，進(jìn)一步證明這些神經(jīng)元是氣道至大腦感官通路的關(guān)鍵組成部分。
圖注：PGE2（前列腺素E2）通過(guò)舌咽感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)揮作用
這些發(fā)現(xiàn)對(duì)開(kāi)發(fā)治療流感和其他呼吸道疾病的新療法具有重要意義。針對(duì)這一特定通路可能提供一種更有效且有針對(duì)性的方法來(lái)緩解疾病癥狀，從而可能減輕這些疾病的負(fù)擔(dān)。未來(lái)，我們或許能夠通過(guò)干預(yù)這條感官通路，幫助患者更快恢復(fù)健康，減少因流感帶來(lái)的痛苦和不便。
流感病毒極易在家庭中傳播，尤其是兒童更易成為傳染源
在出現(xiàn)流感癥狀時(shí)，及時(shí)治療患者固然重要，但同樣不可忽視的是將患者與其他人員隔離，以防止病毒進(jìn)一步傳播。
一項(xiàng)發(fā)表在PNAS Nexus上的新研究揭示了流感病毒脫落和癥狀表現(xiàn)的動(dòng)力學(xué)特征，為改進(jìn)隔離策略以遏制病毒傳播提供了新視角。
所謂“病毒脫落”，指的是病毒從感染者體內(nèi)通過(guò)各種途徑釋放到環(huán)境中的過(guò)程。這一過(guò)程是病毒傳播的重要環(huán)節(jié)，直接影響著病毒的傳播范圍和速度。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）及其他機(jī)構(gòu)的研究人員在2017年至2020年期間進(jìn)行了一項(xiàng)多季節(jié)的家庭傳播研究，旨在追蹤家庭內(nèi)部的流感感染情況。
該研究納入了至少有一名成員經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為流感感染的家庭。參與者每天提供鼻拭子樣本，并填寫癥狀日記。鼻拭子樣本用于實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）檢測(cè)，以測(cè)量病毒載量（根據(jù)循環(huán)閾值或Ct值推斷——Ct值越低表示病毒載量越高）。癥狀日記記錄了是否存在八種流感樣疾病（ILI）癥狀：發(fā)熱、咳嗽、喉嚨痛、流鼻涕、鼻塞、疲勞、呼吸急促和喘息。
研究人員制定了三種癥狀評(píng)分：
??SILI：強(qiáng)調(diào)發(fā)熱、咳嗽和喉嚨痛的加權(quán)評(píng)分。
??SANY：包括發(fā)熱、呼吸急促和喘息的加權(quán)評(píng)分，更側(cè)重于下呼吸道癥狀。
??SUNW：所有報(bào)告癥狀的非加權(quán)計(jì)數(shù)。
利用這些數(shù)據(jù)，研究人員擬合了非線性混合效應(yīng)模型，分析了病毒脫落（Ct值）與癥狀評(píng)分之間的關(guān)系，并按年齡和疫苗接種狀態(tài)進(jìn)行了分層。他們使用不同的概率分布（如對(duì)數(shù)正態(tài)、伽馬和威布爾）來(lái)模擬脫落和癥狀的軌跡，并比較模型擬合度。最佳擬合模型用于估計(jì)關(guān)鍵指標(biāo)，如脫落和癥狀的持續(xù)時(shí)間和峰值。最后，他們模擬了不同隔離策略對(duì)隔離前后病毒脫落量的影響，考慮了關(guān)于脫落病毒傳染性的不同假設(shè)。
該研究納入了116名有足夠數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的家庭接觸者。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)如下：
●?年齡差異：與年齡較大的組別相比，5歲以下兒童的病毒脫落峰值顯著更高，脫落持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，ILI癥狀評(píng)分也更高。這表明年幼兒童可能是更重要的傳播源。
●?癥狀前脫落：在出現(xiàn)ILI癥狀的105人中，大多數(shù)人（63人）在癥狀出現(xiàn)前脫落的病毒量不到總量的10%。這意味著雖然存在癥狀前脫落，但它在總體病毒脫落中所占比例相對(duì)較小。
●?隔離后脫落：在推薦的隔離期（發(fā)熱消退后24小時(shí)或癥狀出現(xiàn)后5天）后可能發(fā)生的脫落量因個(gè)體、所選隔離終點(diǎn)以及對(duì)脫落病毒傳染性的假設(shè)而異。這凸顯了確定普遍有效的隔離期的難度。
●?疫苗的作用：研究發(fā)現(xiàn)，疫苗接種狀態(tài)影響了癥狀評(píng)分動(dòng)態(tài)（特別是使用SILI評(píng)分），這表明疫苗接種可能改變了癥狀的嚴(yán)重程度或持續(xù)時(shí)間。
●?傳染性：研究人員強(qiáng)調(diào)，Ct值反映的是總病毒RNA，而不一定是傳染性病毒。他們探索了不同時(shí)間點(diǎn)的傳染性場(chǎng)景，表明隔離后的剩余傳播潛力高度依賴于這些假設(shè)。
這些研究發(fā)現(xiàn)，雖然當(dāng)前的隔離方式很有幫助，但可能無(wú)法完全捕捉流感的傳播動(dòng)力學(xué)，尤其是在年幼兒童中。這說(shuō)明需要進(jìn)一步研究以更好地了解病毒載量、傳染性和癥狀表現(xiàn)之間的關(guān)系，從而優(yōu)化隔離策略并減少流感傳播。
小結(jié)
綜合上面的三篇研究，我們知道流感不僅僅是一場(chǎng)感冒，它是一種嚴(yán)重的急性呼吸道傳染病，癥狀重且易引發(fā)并發(fā)癥，尤其對(duì)老人、小孩和有基礎(chǔ)病的人群會(huì)構(gòu)成特別的威脅。并且，不同年齡段感染流感后的癥狀、并發(fā)癥以及病毒類型各有差異，這進(jìn)一步凸顯了及時(shí)就醫(yī)診斷的重要性。
科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，流感會(huì)讓身體里的某個(gè)神經(jīng)通路“報(bào)警”，讓大腦知道我們生病了。這一突破性發(fā)現(xiàn)為未來(lái)開(kāi)發(fā)更有效的治療方法鋪平了道路。
此外，研究也證實(shí)流感病毒在家中的傳播尤為容易，尤其是小孩更易傳給其他人。盡管現(xiàn)有的隔離措施已有所成效，但仍需進(jìn)一步研究以優(yōu)化這些策略，確保更有效地遏制病毒傳播。
對(duì)于我們每個(gè)人來(lái)說(shuō)，注意個(gè)人衛(wèi)生、接種流感疫苗、定期開(kāi)窗通風(fēng)、科學(xué)認(rèn)知流感、一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)并遵醫(yī)囑，或可以更好地保護(hù)自己和家人！
參考文獻(xiàn)
1.?M. Andrew et al. “Age Differences in Comorbidities, Presenting Symptoms, and Outcomes of Influenza Illness Requiring Hospitalization: A Worldwide Perspective From the Global Influenza Hospital Surveillance Network.”?Open Forum Infectious Diseases, 10 (2023).?https://doi.org/10.1093/ofid/ofad244.
2.?Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N.?et al.?An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness.?Nature 615, 660–667 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0
3.?Morris SE et al.?Influenza virus shedding and symptoms: Dynamics and implications from a multiseason household transmission study. PNAS Nexus. 2024 Aug 21;3(9):pgae338. doi: 10.1093/pnasnexus/pgae338.?
