文章來源：藥智網
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺，COPD）是全球第三大死因[1]，傳統治療以支氣管擴張劑和激素為主，但患者仍面臨急性加重頻繁、肺功能進行性下降等困境[2]。2025版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）迎來歷史性更新：首次納入兩款靶向創新制劑——恩塞芬汀（Ensifentrine）和度普利尤單抗（Dupilumab）[3]。這意味著COPD治療正式邁入“精準靶向時代”，也為中國超1億COPD患者帶來新希望[4]。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
劃時代的2款靶向創新制劑
1.恩塞芬汀（Ensifentrine）：全球首個吸入式PDE3/4雙抑制劑
Ensifentrine[5]由美國Verona Pharma研發，靶向磷酸二酯酶3/4（PDE3/4），適用于成人COPD患者的維持治療，不區分治療背景及急性加重史，不同細分人群均可獲益。Ensifentrine于2024年6月獲得FDA批準用于中重度COPD，于2025年2月在中國澳門獲批。
（1）核心優勢：全球首個吸入式雙靶點藥物（PDE3/4），一藥三效。PDE主要通過調控cAMP（環磷酸腺苷）和cGMP（環磷酸鳥苷）來起到支氣管平滑肌擴張和抗炎作用，而且還可以激活囊狀纖維化跨膜轉導調節子（CFTR）以降低黏液粘度和增強黏膜纖毛清除功能[6]。
圖1 Ensifentrine的作用機制
圖片來源：Verona Pharma官網
（2）關鍵臨床試驗數據（ENHANCE系列研究）：
本次FDA批準主要基于ENHANCE-1和ENHANCE-2兩項RCT III期臨床試驗，數據顯示Ensifentrine可顯著改善肺功能并降低疾病惡化率和發作風險，且安全性較高[7]。
主要終點—改善肺功能：相較于安慰劑組，用藥12小時后ENHANCE-1中第一秒用力呼氣容積（FEV1）改善了87mL，ENHANCE-2中改善了94mL。
次要終點—降低急性加重風險：相較于安慰劑組，24周內，Ensifentrine治療組顯著降低了中重度COPD患者急性加重率，ENHANCE-1中降低了36%，ENHANCE-2中降低了43%。此外，匯總分析顯示，Ensifentrine治療24周，未來急性加重風險降低41%[8]。
安全性：與安慰劑組不良反應率相當，總體安全性、耐受性表現良好。
圖2 ENHANCE系列臨床試驗療效數據
圖片來源：Verona Pharma官網
（3）臨床意義：
填補空白：首個同時改善癥狀和減少加重的吸入制劑，推動COPD管理邁入“去激素化”時代，尤其適合不耐受激素的患者（如糖尿病、骨質疏松患者的較佳選擇）。
便捷高效：其治療方式是使用標準噴射霧化器將藥物直接輸送到肺部，這使得藥物更容易吸入，不需要高吸氣流速或復雜的手呼吸協調。
2.度普利尤單抗（Dupilumab）：全球首個獲批的COPD生物靶向藥
Dupilumab[9]賽諾菲/再生元聯合開發，靶向白細胞介素-4受體亞基α（IL-4Rα），適用于血嗜酸性粒細胞升高且控制不佳的成人COPD患者。Dupilumab的首個獲批適應癥是中重度特應性皮炎（2017年3月FDA批準），此后不斷拓展適應癥—哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉、慢性自發性蕁麻疹、結節性癢疹、嗜酸性食管炎。直至2024年7月，Dupilumab的第7個適應癥率先在歐盟獲批，成為首個用于治療COPD的生物靶向藥，2024年9月該適應癥獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準。
（1）核心優勢：全球首個獲批的慢阻肺病靶向治療藥物。Dupilumab可特異性結合IL-4Rα亞基，阻斷IL-4、IL-13信號傳導，抑制嗜酸性粒細胞（EOS）活化，從而減輕慢阻肺病患者的2型炎癥反應，抑制疾病進展[10]。
圖3 Dupilumab靶向治療COPD機制
圖片來源：參考文獻10
（2）關鍵臨床試驗數據（BOREAS&NOTUS研究）：
本次Dupilumab的獲批主要是基于兩項具有里程碑意義的Ⅲ期臨床試驗BOREAS和NOTUS，數據顯示[11][12]Dupilumab可有效降低COPD患者的病情惡化率，還能顯著提高肺功能（如FEV1值）且安全性較高。
主要終點—降低急性加重風險：兩項研究結果顯示，當背景治療中所有患者均接受了最佳標準吸入治療（幾乎所有患者均接受三聯療法）時，相較于安慰劑組，Dupilumab組患者的中重度急性加重發生率在52周內均顯著降低，BOREAS研究降低了30%，NOTUS研究降低了34%。隨著慢阻肺病患者基線血EOS和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平升高，Dupilumab治療對于患者急性加重率的降低越明顯。
次要終點—改善肺功能：相較于安慰劑組，BOREAS研究顯示Dupilumab組患者的肺功能改善情況可從第2周持續到第52周。在第12周時，Dupilumab組患者的支氣管舒張劑前第一秒用力呼氣容積（pre-BD FEV1）較基線提升160mL。NOTUS研究結果與BOREAS相似，均提示Dupilumab可為患者帶來早期且持續的肺功能改善。
安全性：兩項研究中Dupilumab組患者的不良事件發生情況均與安慰劑組類似。
（3）臨床意義：
精準治療：鎖定Th2炎癥型COPD（約占30%患者），標志著“生物標志物指導治療”的落地。
跨界價值：合并哮喘、濕疹的COPD患者可“一藥多治”。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
COPD生物制劑研發管線：百花齊放
目前，慢阻肺領域，全球共有超50條生物制劑研發管線，覆蓋不同炎癥通路。靶向Th1型炎癥通路的生物制劑尚未在慢阻肺病領域顯示出顯著療效，探索主要集中在Th2型炎癥通路，以及可同時覆蓋Th1型/Th2型炎癥通路的相關靶點，如IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13、TSLP、IL-33、ST2等。本文只討論熱門靶點研發管線。
1.靶向Th1型炎癥通路的COPD生物制劑普遍療效不佳
在COPD患者中，以中性粒細胞驅動為主的Th1型炎癥類型較為常見，因此早期探索集中在TNF-a、IL-8、IL-1等Th1型靶點。但是2001年以IL-8為靶點的ABX-IL8、2002年的TNF-α抑制劑英夫利昔單抗以及2011年開發的IL-1單抗MEDI8968針對COPD展開的探索研究均以失敗告終。三種藥物與安慰劑相比，臨床獲益欠佳。
2.靶向Th2型炎癥通路的COPD生物制劑取得突破
隨著研究的深入，靶向Th2型炎癥通路相關細胞因子的生物制劑在慢阻肺病領域中逐步展現出積極結果。其中IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13是Th2通路的熱門靶點。
2.1靶向IL-5/IL-5R，研發競爭小，美泊利珠單抗有望今年獲批
目前針對COPD開發的IL-5/IL-5R靶點藥物僅有三款，貝納利珠單抗和美泊利珠單抗的研發速度較快。其中GSK在2025年2月宣布中國NMPA已受理美泊利珠單抗注射液的一項新適應癥上市申請，用于具有嗜酸性粒細胞表型的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。如果獲批，美泊利珠單抗有望成為首個獲批的每月一次的COPD生物制劑。
表1靶向IL-5/IL-5R的COPD生物制劑研發進展
數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理
2.2靶向IL-4(R)/IL-13，國內企業研發進展較快
IL-4和IL-13是Th2型炎癥通路的關鍵驅動因子。目前靶向IL-4(R)/IL-13靶點的藥物共有10款。目前僅有度普利尤單抗已上市，國內公司康諾亞/石藥集團的司普奇拜單抗和三生國健研發的SSGJ-611研發進度較快，分別處于臨床Ⅲ期和臨床Ⅱ期。
表2靶向IL-4(R)/IL-13的COPD生物制劑研發進展
數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理
3.靶向上皮警報素類細胞因子，全球研發進度相近，國產跟進速度快
上皮細胞來源的警報素類細胞因子，位于炎癥級聯反應頂端，可同時參與Th1和Th2炎癥反應。近年來，靶向該階段的生物制劑亦在慢阻肺病領域展開探索，其中TSLP、IL-33、ST2是熱門靶點。目前針對TSLP靶點研發的藥物共有8款，其中4款已進入臨床Ⅱ期階段（3款屬于跨國藥企）；針對IL-33/ST2靶點研發的藥物共有7款，其中3款已進入臨床Ⅲ期階段，均為跨國藥企開發，國內公司邁威生物開發的9MW1911已進入臨床Ⅱ期階段。
表3靶向上皮警報素類細胞因子的COPD生物制劑研發進展
數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理
4.靶向PDE3/4的生物制劑研發管線目前僅有PXSTPI-1100這1條，處于臨床I期，由Pharmaxis Ltd公司發起，但自2009年后未再更新研發進展。針對PD3/PD4靶點的化藥研發管線較多（30條），可能隨著新藥恩塞芬汀投入臨床應用，減輕COPD患者疾病負擔，市場的良好反饋或許能引發針對PDE3/4生物制劑的研發熱潮。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
結語：COPD治療的范式革命
2025版GOLD指南對生物制劑的正式納入，標志著COPD治療將從“一刀切”的時代，逐漸邁入個體化精準治療新紀元。國內外企業爭相布局IL-5/IL-5R、IL-4(R)/IL-13、TSLP、IL-33、ST2等熱門靶點，未來研發將呈現兩大趨勢：其一，臨床研究設計可能會偏向于患者分層，便于后續臨床基于生物標志物（如血嗜酸粒細胞、FeNO）選擇靶向藥物；其二，生物制劑與傳統藥物聯用，延長療效并減少激素依賴。以恩塞芬汀和度普利尤單抗為代表的新型靶向藥物和生物制劑，不僅為患者提供了全新的治療選擇，更深刻揭示了COPD異質性炎癥機制的本質。隨著更多精準靶向藥物的研發上市，以“對因治療”為核心的精準醫學范式，或將重構呼吸系統疾病的整體診療格局。
參考文獻：
[1]Li M,et al.BMJ Open Respir Res.2023 Jul;10(1):e001698.
[2]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組等.中華結核和呼吸雜志,2021,44(3):170-205.
[3]GOLD.https://goldcopd.org/2025-gold-report/.
[4]Wang C,et al.Lancet.2018 Apr 28;391(10131):1706-1717.
[5]Ensifentrine說明書
[6]Cazzola,M.et al.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2023 Jun;18:1333–1352.
[7]Anzueto A,et al.Am J Respir Crit Care Med.2023;208(4):406-416.
[8]Sciurba FC,et al.Chest.2025;167(2):425-435.
[9]Dupixent approved in the US as the first-ever biologic medicine for patients with COPD.Retrieved September 27,2024.
[10]中華醫學會變態反應學分會過敏性疾病基礎研究與轉化醫學學組(籌).中國臨床實用醫學，2023，14(04):1-22.
[11]Bhatt SP,et al.N Engl J Med.2024;390(24):2274-2283.
[12]Bhatt SP,et al.N Engl J Med.2023;389(3):205-214.
