文章來源：藥明康德
編者按：根據世界衛生組織統計，全球約有6000多種罕見病，患者總數超3億人，目前僅不到5%的罕見病有治療方法。罕見病藥物的研發面臨患者群體小、研發成本高、技術難度大等諸多挑戰，需要創新生物醫藥生態圈的共同努力。作為創新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發平臺，通過技術創新、高效協同和全鏈條服務，為合作伙伴的罕見病新藥研發提供了強有力的支持。多年來，藥明康德也持續見證了全球醫藥研發行業不斷為罕見病患者帶來創新治療選擇造福病患的努力和成果。值此“囊性纖維化宣傳月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）之際，本文將梳理該病從基礎研究到臨床治療的突破性進展，展現醫研產的深度協作為改善囊性纖維化患者的治療格局所做出的不懈努力。
命運的轉變
“有段時間，我的日子糟透了。”這是一位年僅17歲的新西蘭少年在一次訪談中表達出的感受。當主持人問到他的日常生活時，少年先是很興奮地描述了自己在籃球隊的生活，他介紹著自己獲得了“運動隊長”的榮譽和馳騁在球場上的愉悅感。但一瞬間，少年的眼神黯淡了下來。他輕聲說道，曾有一段時間，他幾乎認為自己再也沒有機會站在球場上，做那個熱愛籃球、充滿夢想的自己了。
因為患有囊性纖維化這種特殊的罕見疾病，他的肺部、胰腺等器官的健康功能會持續遭受損傷。疾病導致的胰腺炎常常讓少年劇烈疼痛而直不起腰，嚴重時只能連續數天臥床休息。在很長的一段時間里，他只能依賴止疼藥獲得片刻的解脫，同時通過抗生素治療控制感染，防止病情惡化。
根據醫學文獻，這種難纏的疾病會損害肺部正常的粘液清除功能，從而促進細菌（尤其是金黃色葡萄球菌）在肺部定植和感染。同時，胰腺、肝臟、腎臟也會因積聚的粘液產生各類危害健康的癥狀。目前，全球約有10萬人正遭受著囊性纖維化的困擾，他們與這位少年患者一樣不得不面對著日常生活的重重挑戰和身體上的長期不適。
2019年，囊性纖維化患者迎來了一款能夠改變命運的藥物——Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor)。這款藥物有望治療全球約九成的囊性纖維化患者，幫助他們降低疾病嚴重程度，減少粘液造成的各類器官損傷，并顯著改善肺部功能。故事中的少年在服用該藥后，生活也迎來了翻天覆地的變化，臥床不起的日子一去不復返，他也重新回到了熱愛的籃球場上。
當下，還有許多囊性纖維化患者正通過該創新療法重獲新生，這是眾多基礎研究、醫藥研發者共同努力獲得的重要碩果，也是罕見病藥物研發中令人鼓舞的杰出范例。在囊性纖維化的漫長探索歷史中，許多科學家為攻克這一罕見病帶來了不可或缺的發現，接下來讓我們一同回顧這段充滿奇跡的旅程。
被咸吻“詛咒”的嬰兒
醫學界對囊性纖維化的探索可以追溯到18世紀。當時，德國、瑞士均有文獻報道了一些患有奇怪疾病的嬰兒，父母在親吻他們的額頭時可以感受到特殊的“咸味”。在一些更久遠的北歐傳說中，人們認為這是一種致命的詛咒：當嬰兒出生時，如果輕吻它的額頭感覺很咸，他們將很快死去。但為何嬰兒額頭有咸味會讓他們早早夭折呢？這在很長一段時間中都是一個未解之謎。
直到1938年，這種神秘疾病才逐漸被揭開了面紗。美國病理學家多蘿西·安德森（Dorothy Andersen）博士發現一些營養不良患兒的胰管呈現囊狀，并伴隨廣泛的纖維化現象，也因此首次描述了“胰腺囊性纖維化”一詞。
十年后的盛夏，紐約市的一家急診室接收了大量因炎熱的天氣而中暑脫水的患兒。保羅·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）醫生敏銳地注意到，與其他患兒相比，囊性纖維化患兒的汗液鹽分濃度異常的高，這表明汗液的電解質異常很可能是診斷囊性纖維化的一種標志。這一發現不僅解釋了早期文獻中描述的“咸吻”現象，也推動了汗液檢測策略的誕生。阿格涅斯醫生開發的策略無需獲取胰酶，能繞過胰腺來判斷哪些人患有囊性纖維化，極大減輕了患者的檢測痛苦。在接下來的時間里，汗液檢測法被不斷改進并沿用至今，為囊性纖維化診斷做出了巨大貢獻。
除了準確幫患者了解自己是否患上了囊性纖維化，對眾多醫生與科學家來說，一個更大的難題是，要如何幫助到這些患者，減輕他們的疾病痛苦？
首先，科學家需要解開囊性纖維化發生的分子和基因特征。上世紀80年代，加州大學圣地亞哥分校的保羅·昆頓（Paul Quinton）教授發現囊性纖維化患者汗腺上皮細胞的氯離子通道存在異常。這不僅會導致汗液中的鹽分無法重吸收，也會使器官細胞的鹽分與水的流入、流出平衡被破壞，造成粘液聚集。
隨后，徐立之教授和弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）教授合作找到了致病突變基因的源頭——異常的離子通道囊性纖維化跨膜轉導調節因子（CFTR）和造成囊性纖維化最常見的基因突變F508del。有了這些信息，一場靶向CFTR的藥物研發戰斗一觸即發。
鹽分運輸通道的“崩塌”
在研發囊性纖維化療法的二十多年歷程中，生物學家弗雷德里克·范·古爾（Fredrick Van Goor）博士參與了數百次與患者的交談，其中有一次談話讓他至今記憶猶新，那次的談話主題是如何解決療法的普適性。一位患者對弗雷德里克博士說，自己像是身處在一艘正在沉沒的船上，而其他救生艇都已離開。當時，針對囊性纖維化的治療往往只能減輕已發生的癥狀，例如用物理治療清除粘液或使用抗生素防止感染，不能解決根本問題。這種仿佛身處救援孤島的畫面深深刺激到弗雷德里克博士，在后續的十多年中，他成為了為患者打造全新“救生艇”的重要力量。
弗雷德里克博士是Vertex Pharmaceuticals囊性纖維化研究項目的負責人，也是推出Trikafta的關鍵人物。在早期階段，囊性纖維化基金會與生物技術公司Aurora Biosciences進行了合作，尋找可能改善缺陷CFTR基因產生的異常蛋白質功能的化合物。2001年，Vertex Pharmaceuticals收購了該公司，并繼續推進囊性纖維化的研究。弗雷德里克博士接手這一項目時，許多人認為這是一個充滿幻想的任務，因為憑借一種分子藥物來逆轉特定突變對蛋白質的影響，這對于其他疾病研究來說就是一個巨大的難題，更不用說囊性纖維化這種罕見疾病了。
但弗雷德里克博士并沒有放棄，他的目標是先對各類CFTR突變進行全面分析和分類。作為一種關鍵的氯離子通道調節蛋白，CFTR蛋白主要作用是調節細胞內外的氯離子轉運。過往的研究發現，CFTR基因的某些突變會阻止CFTR蛋白的合成，有些則會讓蛋白無法正確到達細胞膜表面，還有一些則會讓蛋白到達細胞膜表面后因停留時間過短而無法完全發揮有效作用。這些突變都會破壞氯離子轉運過程，造成鹽分吸收異常。
然而，這些突變與異常特征并非一一對應。有時候某些突變可以同時造成兩類情況同時發生，比如最常見的F508del突變（約90%的患者攜帶該突變），既能阻礙蛋白前往細胞膜，也可以使少量到達膜表面的蛋白失效，無法正?？刂瓶缒ねǖ馈?/strong>
因此，弗雷德里克博士和同事預期設計出的藥物需要進行組合，最好能從兩個方面同時起效：一種發揮校正劑（corrector）的效果，引導突變蛋白前往細胞膜，另一種則需要幫助蛋白到達位置后穩定發揮作用。
重啟運輸通道
研究團隊首先解決了后面這個問題，他們研發了可以針對G551D突變位點的藥物ivacaftor。如果該位點發生突變，CFTR蛋白結構的打開速度就會變慢，而ivacaftor恰好可以重新恢復通道打開過程。2012年，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準了ivacaftor（商品名Kalydeco），用于治療攜帶至少一個G551D突變的囊性纖維化患者。患者在使用后可以減少呼吸道感染，并改善呼吸功能。盡管擁有G551D突變的囊性纖維化患者的占比不高，但弗雷德里克博士和他的團隊證明了治療囊性纖維化不是幻想，而是有望將其轉變成一種不再難治的疾病。
隨后，研究團隊開始嘗試解決另一個問題，他們研發了一種新的藥物lumacaftor，它可以作為有效的校正劑引導突變蛋白前往細胞膜。因此，在搭配ivacaftor使用時既能讓CFTR蛋白前往細胞膜，也能穩定打開并發揮跨膜通道的功能，這就很好地解決了F508del突變患者會面臨的兩大問題。
在后續研究中，弗雷德里克博士團隊對校正劑進行了改進，用tezacaftor替代了lumacaftor，并添加了第二種校正劑elexacaftor。最終，三個藥物分子組合而成的Trikafta誕生了。兩種校正劑作用于CFTR蛋白的不同部分，共同產生協同效應。這種組合在改善F508del突變CFTR功能方面非常有效，可以惠及僅攜帶一個F508del突變的患者。
時任Vertex公司主席、總裁兼首席執行官的Jeffrey Leiden博士在采訪中這么描述它，這是一款具有治療90%囊性纖維化患者潛力的突破性療法。該案例的成功不僅代表著囊性纖維化治療的重大突破，也映射出全球科學家、醫藥產業界對攻克罕見病的堅定決心。
突破罕見病困局
過去一年對罕見病患者來說，是充滿希望的一年。據公開數據統計，2024年美國FDA批準了至少33款罕見病新藥，在FDA批準的所有療法中有超過一半用于治療罕見病。除此之外，罕見病研發項目也在加速推進中，美國FDA去年授予了超過88個新藥項目孤兒藥資格，包括杜氏肌營養不良、原發性膽汁性膽管炎、家族性地中海熱、肝豆狀核變性等多種罕見病類型。
由于各類罕見病的患者群體較小，藥物研發成本高、周期長，這對創新生物醫藥生態圈和新藥研發是一個難度不小的挑戰。作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德正通過其獨特的CRDMO業務模式，助力客戶開發更多罕見病新藥。
面對創新藥研發的多種挑戰，藥明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一體化服務，大幅縮短研發時間，降低研發成本，讓這些療法的研發更高效、更易行。根據2024年9月藥明康德在投資者開放日上公布的信息，藥明康德旗下WuXi TIDES正在幫助合作伙伴加速20多款新分子療法開發用以治療多種罕見病，其中涵蓋了多種復雜偶聯藥物，助力罕見病不再“罕治”！我們期待在全球各界的共同攜手努力下，罕見病治療領域可以涌現更多創新成果，為更多患者照亮未來。
[1] A Trikafta Success Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.cfnz.org.nz/news-and-events/latest-news/a-trikafta-success-story/
[2] Life-Changing Cystic Fibrosis Treatment Wins $3-Million Breakthrough Prize. Retrieved April 28, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/life-changing-cystic-fibrosis-treatment-wins-3-million-breakthrough-prize/
[3] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved April 28, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w
[4] Cystic Fibrosis: Sam’s Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/cystic-fibrosis/patient-story-sam
[5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10
