文章來源：藥智網(wǎng)
10月25日，上海一女子因患系統(tǒng)性紅斑狼瘡，后因各種原因?qū)е录膊】刂撇患眩罱K導致腎衰竭，需要常年透析維持生命，最終赴瑞士接受安樂死。
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10月29日，葛蘭素史克（GSK）與恩沐生物達成最新協(xié)議，將以高達8.5億美元的總金額，從恩沐生物收購一種名為CMG1A46的新藥，而GSK表示這款新藥或?qū)⒊蔀槠平?span id="nn3pj11" class="qnt-link">紅斑狼瘡這一頑疾的關(guān)鍵。
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11月5日，邦耀生物宣布，其開發(fā)的“靶向CD19非病毒PD1定點整合CAR-T細胞注射液”的臨床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準，適應(yīng)證恰好就是“中度或重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”?
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短短半月，一邊是患者選擇毅然赴死，一邊是藥企加速推進新藥上市，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（簡稱SLE）領(lǐng)域為何會出現(xiàn)如此戲劇性的一幕？?
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更關(guān)鍵的是，現(xiàn)階段的SLE治療究竟是怎樣的格局，臨床上迫切的臨床需求是什么？哪些突破性創(chuàng)新療法將在未來阻止更多悲劇的發(fā)生？?
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不死的癌癥
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SLE并非無藥可救?
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所謂系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其發(fā)病機制復雜、臨床表現(xiàn)多樣，目前其發(fā)病機制尚未完全闡明，是自免系統(tǒng)疾病中較突出的疾病類型，突出表現(xiàn)為自身免疫性炎癥，血清中出現(xiàn)以抗核抗體（ANA）為代表的多種自身抗體及多器官和系統(tǒng)受累，一般情況下，SLE好發(fā)于育齡期女性，亞洲地區(qū)患病率約為2.5~9.9/10萬。?
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治療方面，雖然目前仍沒有明確有效的根治方法，臨床上仍以控制SLE疾病活動，改善臨床癥狀，緩解疾病或達到最低疾病活動度為主要目的，但隨著科學家對SLE的研究深入，其治療方式也從最初的部分緩解，逐漸實現(xiàn)了如今的完全緩解。
圖片來源：醫(yī)學界風濕免疫頻道?
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而根據(jù)藥物作用機制，SLE的藥物治療則又可以分為抗炎治療、免疫抑制治療與靶向治療三個主要方向：?
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抗炎治療：通常情況下，作為貫穿了SLE整個病程的基本用藥，代表藥物有非甾體抗炎藥、羥氯喹與糖皮質(zhì)激素，其中羥氯喹之類的抗瘧藥，作為核心用藥原則通常建議患者優(yōu)先使用，而當病情控制不佳后再逐漸加入激素治療，其中糖皮質(zhì)激素作為臨床一線用藥，能有效抑制結(jié)締組織水平的提升，并且能夠調(diào)控組胺物質(zhì)水平，是現(xiàn)階段SLE治療中最重要的藥物。?
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免疫抑制治療：其主要是通過抑制機體異常免疫表達來控制體內(nèi)細胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，機制上主要包括清除致敏淋巴細胞、清除機體異常免疫反應(yīng)中的淋巴細胞、清除非特異炎癥中的非淋巴樣細胞和抑制殘存的淋巴樣細胞的功能，代表藥物有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。?
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生物靶向制劑：作為近年來迅速發(fā)展的治療方式，其核心機制主要包括抑制B和T淋巴細胞的活化，阻斷免疫細胞間的相互作用，以及抑制細胞因子的產(chǎn)生等，相較其他療法，其特點在于可作用于特定的病變部位，通過增加目標局部的藥物濃度來減輕藥物對正常組織和細胞的毒性作用，也提高了治療的特異性。?
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原則上來講，SLE無論過去還是未來，其都并非一款絕對意義上的絕癥，只是其特殊的致病機制所導致的治療困難，且因為現(xiàn)階段治療藥物普遍存在的較強的副作用，嚴重影響了患者的生存質(zhì)量，因此目前SLE治療上正在逐漸由抗炎與免疫抑制劑向靶向抑制劑演變。?
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因此，以“激素替代”為方向新藥研發(fā)也在穩(wěn)步進行中，成為眾多藥企爭相角逐的戰(zhàn)場。
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研發(fā)火熱
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SLE在研新藥活躍?
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據(jù)研究資料顯示，近年來隨著越來越多SLE發(fā)病機制的關(guān)鍵通路被揭示，如T、B淋巴細胞受體信號通路、細胞因子JAK-STAT信號通路、Toll樣受體信號通路等，顯著推動了多種靶向治療如生物制劑、小分子制劑、miRNA類似物以及基因工程T細胞免疫療法在SLE中的開發(fā)及臨床應(yīng)用，目前全球范圍內(nèi)已有多款治療SLE藥物出現(xiàn)。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，全球共有279條在研管線用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥，其中活躍管線（近3年有研究進展）共有180余條，占比62%，高于創(chuàng)新藥領(lǐng)域平均活躍占比，充分顯示了全球新藥對SLE領(lǐng)域的研發(fā)熱情。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理
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而從在研SLE新藥的臨床階段來看，處于臨床II期的管線數(shù)量最多，共計88款（活躍管線61款）；其次是臨床I期，共有80款（活躍管線56款）；而臨床III期，全球雖僅有21款藥物進入該階段，但其活躍管線比例卻明顯更高，有18款藥物活躍。
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百花齊放
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SLE療法迭代迅速?
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現(xiàn)階段SLE治療的追求并非一味要求“根治”，通常情況下尋求更合理、更低副作用的方式實現(xiàn)癥狀的“完全緩解”才是根本，因此SLE的在研新藥主要圍繞“激素替代”四個字進行。?
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而根據(jù)SLE在研新藥的技術(shù)類型，目前大致可分為小分子口服藥、單抗、雙抗、CGT等幾類。
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其中小分子藥物在研管線占比最高，單抗藥物發(fā)展最快，雙抗與CGT療法期望值最高，而三者也分別代表SLE治療的過去、現(xiàn)在與未來。?
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過去：小分子口服藥?
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小分子新藥的最大優(yōu)勢在于其可口服、合成工藝簡單、生物利用度高，因此SLE新藥研發(fā)的早期大多都是圍繞小分子藥物進行。?
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發(fā)展至今，小分子SLE在研新藥的構(gòu)成已相當復雜，既有新一代糖皮質(zhì)激素“甲潑尼龍琥珀酸鈉 ”已處于注冊申請階段，也有氘可來昔替尼 、烏帕替尼、奧布替尼等小分子靶向藥進入臨床階段，而總體來看，由于小分子新藥選擇性作用于細胞表面分子或細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑中的某些信號分子來緩解病情的方式成為現(xiàn)實，SLE小分子在研新藥也逐漸邁入了“靶向治療”時代。?
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目前，SLE的靶向治療可主要分為激酶抑制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、促細胞凋亡的抑制劑與其他四大類，其中以JAK抑制劑與BTK抑制劑為主的激酶抑制劑，在所有在研管線中占比最大。
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JAK抑制劑：為細胞內(nèi)非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個成員，其抑制劑能夠抑制Janus 激酶信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（JAK-STAT）通路，影響細胞因子的信號轉(zhuǎn)導，從而減少異常免疫反應(yīng)，其在SLE治療中時有新進展。研究較靠前的管線有BMS的氘可來昔替尼、艾伯維的烏帕替尼、禮來的巴瑞替尼；國內(nèi)企業(yè)相關(guān)管線則有石藥歐意的SYHX-1901、愛科諾生物的AC-201、恒瑞醫(yī)藥的硫酸艾瑪昔替尼等。
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BTK抑制劑：為B細胞受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，生理情況下，BTK參與調(diào)節(jié)B細胞成熟、增殖、分化、凋亡、細胞遷移等過程。其抑制劑能夠減少B細胞及固有免疫細胞的活化，進而調(diào)控異常免疫反應(yīng)。該抑制劑也是SLE在研小分子靶向藥物中的主要方向，目前研究靠前主要有諾誠健華的奧布替尼、基因泰克的非盧替尼、默克的依伏替尼、BMS的伯來布替尼。?
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現(xiàn)在：單抗類藥物?
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在越來越多SLE發(fā)病機制的關(guān)鍵通路被揭示的過程中，除了小分子靶向制劑發(fā)展迅速外，靶向單抗也是目前最受期待的創(chuàng)新療法之一。?
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其中B、T淋巴細胞受體與細胞因子信號通路在SLE抗體藥物研發(fā)應(yīng)用中最頻繁，是目前靶向治療研究的最主要方向，目前針對這些關(guān)鍵細胞/通路開發(fā)的單抗類藥物約30余種，比如熟知的貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗等，另外還有多種靶向單抗已取得突破性成果。
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表1.?部分活躍SLE單抗靶向療法及分類（點擊查看大圖）
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從數(shù)據(jù)上來看，生物制劑在SLE 治療中的地位正在逐漸提高，其作用直接、副作用更小等特點也導致靶向抗體藥物等生物制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。細節(jié)上，在靶向單抗領(lǐng)域，靶向B淋巴細胞方向的在研藥物數(shù)量明顯高于企業(yè)幾者，這主要源于B細胞更直接參與SLE系統(tǒng)性器官損傷的自身免疫致病過程，是引起自身抗體產(chǎn)生和免疫復合物在臟器沉積、激活補體導致器官功能進行性損傷的重要原因。?
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不過，現(xiàn)階段的靶向抗體藥物并非已經(jīng)足夠完美，其在有效性方面仍存在不少問題，多數(shù)只能短時間內(nèi)緩解患者的癥狀，因此SLE靶向單抗藥物的主要研究方向仍是尋找療效更顯著、更持久的方法。此外，由于SLE存在多種細胞/通路異常且交互關(guān)聯(lián)，未來多靶點聯(lián)合治療、治療性抗體的細胞內(nèi)遞送突破或可為領(lǐng)域帶來新的機遇。?
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未來：雙抗、CGT
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現(xiàn)如今，雙抗在自免領(lǐng)域的研究越來越受關(guān)注，目前已取得不少前期成果，靶向B細胞和漿細胞是治療多種自身免疫疾病的關(guān)鍵策略，相較上述靶向單抗藥物而言，其具有更強特異性結(jié)合、更低不良反應(yīng)、更低藥物劑量、更性價比生產(chǎn)成本等多種優(yōu)勢。?
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目前來看，雙抗成為繼單抗藥物之后，SLE患者全新的治療選擇。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球活躍的SLE雙/三抗在研管線數(shù)量不多，也尚無任何一款治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的雙/三抗獲批上市，目前SLE雙抗療法的最高臨床階段僅位于臨床II期，預計短期內(nèi)仍將處于來持續(xù)探索階段。
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表2.部分“活躍”SLE雙/三特異性抗體在研管線（點擊查看大圖）
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其中，貝林妥歐單抗與MGD-010兩款新藥的臨床進展最快，均處于臨床II期，前者作為全球第一個批準的雙特異性T細胞銜接器藥物，自2014年獲得FDA批準用于治療復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病以來，其臨床應(yīng)用逐漸輻射，應(yīng)用指征也在不斷前移。?
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同時，Cullinan的CD19xCD3雙特異性抗體CLN-978用于治療中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的適應(yīng)癥近日也獲FDA新藥臨床試驗（IND）申請，也是首個在自身免疫性疾病中獲得FDA批準IND的CD19 T細胞銜接器（TCE）。?
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另外，羅氏也擁有一款CD20/CD3雙抗Mosunetuzumab，同時結(jié)合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，誘導T細胞靶向殺傷腫瘤細胞。其已經(jīng)被納入針對紅斑性狼瘡的1期臨床試驗，以評估其在該疾病中的安全性和有效性。該試驗旨在評估Mosunetuzumab在SLE患者中的遞增劑量的安全性和耐受性、藥代動力學和藥效學，并為后續(xù)研究的劑量選擇提供依據(jù)。?
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除了雙抗創(chuàng)新療法，SLE新藥的另一個未來趨勢來源于CAR-T療法。
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早在2017年，首個CAR-T療法獲批用于治療血液癌癥之后，其關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的適應(yīng)癥拓展就已開始。直到2022年《自然醫(yī)學》發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的最新研究，再次激起了全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡CAR-T細胞療法的開發(fā)熱潮。?
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之所以CAR-T療法在SLE治療領(lǐng)域擁有足夠想象空間，其主要原因在于，研究過程中發(fā)現(xiàn)B細胞制備的CAR-T細胞，可以攻擊患者的B細胞群體，以此減少B細胞對自身正常細胞的錯誤攻擊，可使經(jīng)治療的患者B細胞水平迅速降至接近零，有害的自身抗核抗體急劇下降，這就表明靶向CD19陽性B細胞的CAR-T細胞對治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是安全的，且可能具有優(yōu)于目前已有療法的療效。?
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據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已有超過20項關(guān)于SLE適應(yīng)證的CAR-T療法在研，目前最高適應(yīng)癥狀態(tài)為臨床II期，共有9個創(chuàng)新療法，不僅有諾華、阿斯利康等全球醫(yī)藥巨頭參與其中，更有藥明巨諾、亙喜生物、明聚生物等國內(nèi)創(chuàng)新biotech企業(yè)領(lǐng)銜，充分顯示了全球生物醫(yī)藥公司對該療法的巨大興趣和信心。
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表3.部分“活躍”SLE領(lǐng)域CAR-T在研管線
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而更值得注意的是，這些療法中大多是靶向CD19陽性B細胞，少數(shù)靶向BCMA（B細胞成熟抗原）陽性的漿細胞，并且部分企業(yè)已經(jīng)開始涉及同種異體通用型CAR-T，比如邦耀生物的BRL-301、瑞加美生物的RJMty19、恩瑞愷諾生物的KN-5501、Nkarta的NKX-019等。
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表4.部分“活躍”SLE領(lǐng)域異體CAR-T在研管線
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不過，對于CAR-T療法應(yīng)用于SLE治療方面來講，通過異體技術(shù)解決患者可及性問題僅僅只是第一步，鑒于CAR – T細胞療法在癌癥患者身上有嚴重的副作用，導致致命的細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，因此系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T細胞療法副作用也是各個臨床試驗首先要關(guān)注的問題。從目前的早期臨床試驗結(jié)果來看，接受CAR – T細胞輸注治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者幾乎沒有出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性或感染等嚴重副作用。?
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但仍不可否認，CAR-T療法極有希望成為人類攻克SLE的關(guān)鍵點，也將是未來系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的重要治療選擇之一。?
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結(jié)語?
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顯而易見，在面對SLE這一巨大的藍海市場，海內(nèi)外制藥企業(yè)均在加速推進。?
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隨著近年來越來越多關(guān)鍵通路被揭示，理想中的“激素替代”成為現(xiàn)實，靶向小分子藥物、單抗、雙抗與CAR-T療法的出現(xiàn)也為患者提供了更多治療期望。?
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并且，在SLE領(lǐng)域新藥研究這個領(lǐng)域，明顯可以看到更多中國biotech企業(yè)參與其中，且部分創(chuàng)新療法的臨床研究進度明顯處于地位。
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小分子口服藥方面，雖然其中BMS、艾伯維、禮來、默克、輝瑞等MNC企業(yè)的布局較深，但同樣不乏諾誠健華、石藥歐意、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥等制藥強企深耕其中。?
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在單抗領(lǐng)域，其主要市場格局與小分子口服藥相類似，仍多以MNC為研發(fā)中堅力量，但參與其中的國產(chǎn)企業(yè)性質(zhì)卻有所不同，多以天廣實生物、康諾亞生物、智翔金泰、華博生物等創(chuàng)新biotech企業(yè)為主。?
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而在雙/多抗與CAR-T領(lǐng)域，其市場格局卻大有不同，MNC企業(yè)的集中程度大幅下降，且研發(fā)進度不再處于絕對的領(lǐng)導地位，反而是神州細胞、億一生物、宜明昂科、藥明巨諾、亙喜生物與明聚生物等biotech企業(yè)研發(fā)占領(lǐng)“高地”。?
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而很明顯，以目前國內(nèi)SLE新藥研發(fā)的趨勢來看，小分子、單抗等領(lǐng)域已不再是唯一的選擇，中國biotech力量反而更集中于雙/多抗、CAR-T等更新穎的市場領(lǐng)域。?
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未來，中國創(chuàng)新企業(yè)或真能借SLE如今“八仙過海，各顯神通”趨勢，完成對海外藥企真正意義上的“趕超”。
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來源：博藥/頭孢?
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